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Las defensas entrenadas atacan el "castillo" de los tumores sólidos: las terapias CAR-T encuentran debilidades en el riñón, ovario y páncreas
Durante a�os, la inmunoterapia conocida como CAR-T ha sido calificada como una de las mayores revoluciones en la historia de la oncolog�a. Sin embargo, esta aproximaci�n terap�utica (que consiste en extraer c�lulas del sistema inmunitario del paciente para “reprogramarlas” en el laboratorio y devolverlas con la capacidad de aniquilar el c�ncer) ten�a una gran asignatura pendiente: los tumores s�lidos. Mientras que en tumores sangu�neos, como la leucemia o el linfoma, ha logrado tasas de supervivencia superiores al 80%, su �xito en �rganos ha sido muy limitado hasta ahora.
Hoy, un avance publicado en la revista Science, firmado por Michel Sadelain (uno de los padres de esta terapia y reciente Premio Fronteras del Conocimiento de la Fundaci�n FBBVA), promete cambiar las reglas del juego al presentar un nuevo tipo de receptor ultrasensible capaz de detectar objetivos que antes eran invisibles para las defensas del organismo.
Para entender el avance, primero hay que comprender por qu� los tumores s�lidos son tan dif�ciles de tratar. Sadelain, director de la Iniciativa de Terapia Celular en C�ncer del Centro Integral del C�ncer Herbert Irving en la Universidad de Columbia, emplea una met�fora muy visual: el tumor s�lido es como un “castillo”. No solo est� f�sicamente protegido, sino que crea un entorno a su alrededor que frena a las c�lulas inmunitarias y las deja sin energ�a. Imaginemos la fortaleza tumoral con su foso, defendido tambi�n por soldados en las murallas.
Para saber m�s
El mayor obst�culo para “asaltar el castillo” es lo que los cient�ficos llaman heterogeneidad. En los c�nceres de la sangre, todas las c�lulas cancerosas suelen mostrar una “bandera” (un ant�geno) que la terapia CAR-T puede identificar f�cilmente. En los tumores s�lidos, esa bandera no est� en todas partes. “Algunas c�lulas la tienen en abundancia, otras muy poca, y muchas parecen no tenerla en absoluto”, detalla Sadelain. Esto hace que las terapias convencionales eliminen solo una parte del tumor, permitiendo que las c�lulas que “se esconden” vuelvan a crecer, apunta.
La soluci�n: receptores HIT, el sensor de m�xima precisi�n
El equipo de investigaci�n, en el que destaca la investigadora Sophie A. Hanina, del Memorial Sloan Kettering Cancer Center, se centr� en una prote�na llamada CD70, que aparece de forma an�mala en muchos tipos de c�ncer. Hasta ahora, se pensaba que el CD70 era un objetivo irregular porque muchas c�lulas tumorales daban “negativo” al buscarlo.
Sin embargo, los investigadores descubrieron algo inesperado: esas c�lulas supuestamente negativas en realidad s� tienen el CD70, pero en cantidades “ultrabajas”, casi indetectables. Es como si la c�lula hubiera bajado el volumen de su se�al al m�nimo para no ser descubierta, una especie de camuflaje contra un sonar para el que los investigadores han encontrado la forma de hacerlo detectable.
Para ello, dise�aron un nuevo dispositivo de localizaci�n molecular llamado receptor HIT (c�lula T independiente de HLA, que son prote�nas que est�n en la superficie celular). A diferencia de los CAR tradicionales, los receptores HIT imitan mucho mejor la forma en que las c�lulas T naturales del cuerpo detectan las amenazas, lo que les otorga una sensibilidad extrema. Son capaces de detectar y destruir c�lulas incluso cuando el “volumen” de su se�al de CD70 es apenas un susurro.
Un “medicamento vivo” que no descansa
Otro de los grandes hitos de este estudio es que no solo han hecho que las c�lulas sean m�s sensibles, sino tambi�n m�s resistentes. Sadelain insiste en el concepto de “f�rmacos vivos”. A diferencia de una pastilla o una quimioterapia, que “son mol�culas muertas que el cuerpo degrada y expulsa, las CAR-T son c�lulas que se multiplican dentro del paciente”.
Para que esto funcione en el “castillo” de los tumores s�lidos, los investigadores dotaron a estas c�lulas de un apoyo extra (llamado coestimulaci�n) mediante las mol�culas CD80 y 4-1BBL. Esto permite que las c�lulas T no solo encuentren al enemigo, sino que sobrevivan m�s tiempo y no se agoten antes de terminar el trabajo.
Resultados: Erradicaci�n completa en modelos de laboratorio
Los hallazgos son, en palabras del propio Sadelain, “realmente muy alentadores”. En modelos precl�nicos (ratones y cultivos con c�lulas de pacientes), la combinaci�n del receptor HIT con este apoyo extra logr� la erradicaci�n completa y duradera de tres tipos de tumores muy complejos: ri��n, ovario y p�ncreas.
Lo m�s impresionante es que estas “superc�lulas” lograron limpiar tumores donde las CAR-T convencionales hab�an fracasado sistem�ticamente. Al ser capaces de detectar esos niveles baj�simos de CD70, no dejaron ni un solo escondite libre para el c�ncer.
Una preocupaci�n l�gica es si un receptor tan sensible podr�a atacar tejidos sanos que tambi�n tengan niveles m�nimos de esa prote�na. Los investigadores analizaron m�s de 30 tipos de tejidos normales. Los resultados indicaron que el CD70 es casi inexistente en los �rganos sanos, salvo en algunas c�lulas del sistema inmunitario cuando est�n activadas.
En las pruebas realizadas, no se detect� una toxicidad superior a la de las terapias CAR-T que ya se usan en hospitales. “Aparte de las c�lulas inmunitarias… no hemos podido encontrar toxicidad para las c�lulas normales”, explica Sadelain.
Luis �lvarez-Vallina, jefe de la Unidad Investigaci�n Cl�nica en Inmunoterapia del C�ncer CNIO-HMarBCN, comenta que “este trabajo implica una posible expansi�n del universo de targets en s�lidos, cambio en criterios de selecci�n de pacientes, mayor complejidad regulatoria y potencial riesgo de toxicidad si la sensibilidad es excesiva”. De esta forma, en valoraciones a SMC, Vallina expone una contenci�n en las expectativas, porque hay “algunas limitaciones propias de un trabajo precl�nico”.
El futuro: hacia los ensayos cl�nicos
Aunque los resultados son brillantes en el laboratorio, el camino hacia los pacientes todav�a requiere algunos pasos, como apunta el investigador espa�ol. Sadelain se�ala que los dos grandes retos ahora son optimizar el proceso de fabricaci�n de estas c�lulas a gran escala y conseguir la financiaci�n necesaria para iniciar los primeros ensayos cl�nicos en humanos.
Este avance no solo posiciona al CD70 como un objetivo potencial para m�s de 20 tipos de tumores s�lidos diferentes, sino que abre la puerta a buscar otros “objetivos ocultos” que dan un paso m�s para derribar los muros de esos castillos que hasta ahora parec�an inexpugnables, convirtiendo la “ciencia ficci�n” de hace 30 a�os en la medicina real del ma�ana, concluye Sandelain.
